۲۱سپتامبر ۲۰۲۵ - در سال های اخیر، هیجان زیادی پیرامون کلاس جدیدی از داروهای اینکرتین شکل گرفته است که شامل مهارکننده های پپتید شبه گلوکاگون-۱(GLP-1) مانند آگونیست های منفردی چون سماگلوتاید و همچنین آگونیست های دوگانه گیرنده های پپتید انسولین تروپیک وابسته به گلوکز (GIP) وGLP-1 مانند تیرزپاتاید می شود. اکنون تحقیقاتی با هدف توسعه ی داروهای ضد چاقی جدید با اثرات قوی تر و در عین حال عوارض جانبی کمتر آغاز شده است، که تاکنون میلیاردها دلار هزینه داشته است.
در نشست سالانه انجمن اروپایی مطالعه دیابت در وین، اتریش، پژوهشگران از جمله دکتر دانیلا لیسکیویچ، از مؤسسه دیابت و چاقی هلمهولتز مونیخ، و مرکز تحقیقات دیابت آلمان درباره توسعه یک آگونیست پنج گانه جدید صحبت کردند.
ترکیب مورد بررسی به عنوان آگونیست پنج گانه شناخته می شود زیرا علاوه بر آگونیست های گیرنده های GLP-1R و GIPR، یک مولکول به نام لانیفیبرانور نیز وجود دارد که سه گیرنده فعال شونده با پرولیفراسیون پراکسیزومی(PPAR) را فعال می کند - گیرندههایی که همگی در تنظیم انرژی نقش دارند – شامل انواع آلفا، دلتا و گاما. بنابراین در مجموع پنج نوع آگونیست در این ترکیب تک مولکولی وجود دارد.
دکتر لیسکیویچ در سخنرانی خود، در مورد تولید آگونیست های پنج گانهGLP-1R/GIPR/Pan-PPAR توضیح داد.
داروهایی برای بهبود اختلالات متابولیکی مرتبط با چاقی در حال افزایش هستند، و کو-آگونیسم تک مولکولی GLP-1R:GIPR به عنوان مؤثرترین روش برای مدیریت چاقی و دیابت نوع ۲ ظاهر شده است. مأموریت این تیم، افزایش بیشتر مزایای متابولیکی کو-آگونیسمGLP-1R:GIPR است، و دکتر لیسکیویچ (از گروه تیمو مولر) طراحی و ارزیابی پیش بالینی آگونیست پنج گانه تک مولکولی جدید را گزارش داد. این درمان نوآورانه، اثرات کاهش وزن و کاهش قند خون ناشی از آگونیسمGLP-1R:GIPR را با خواص حساس کننده به انسولین و ضد دیس لیپیدمیک (نرمال سازی چربی خون) ناشی از آگونیسم PPAR ترکیب می کند.
او توضیح داد: «گیرنده های PPAR تنظیم کننده های اصلی متابولیسم هستند که در بافت های کلیدی متابولیکی بیان می شوند. PPAR-γ باعث تمایز بافت چربی و ذخیره سازی لیپید می شود و از این طریق حساسیت سیستمیک به انسولین را بهبود می بخشد. PPAR-α در کبد، قلب و عضله به شدت بیان می شود و اکسیداسیون اسیدهای چرب را تقویت کرده و تری گلیسریدهای موجود در خون را کاهش می دهد.PPAR-δ در سراسر بافت ها به طور گسترده ای بیان می شود و استفاده از اسیدهای چرب و مصرف انرژی را افزایش می دهد، که در نتیجه به بهبود متابولیسم چربی و گلوکز کمک می کند. ما در طراحی خود، لانیفیبرانور را انتخاب کرده ایم، یک آگونیست پان-PPAR که هر سه ایزوفرمPPAR را فعال می کند. لانیفیبرانور در حال حاضر در مرحله سوم آزمایش های بالینی برای بیماری کبد چرب متابولیکی (MASLD)، که قبلاً به عنوان بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) شناخته می شد، قرار دارد و پروفایل ایمنی مطلوبی از خود نشان داده است».
تحویل هدفمند آگونیست پان-PPAR تنها به سلول هایی محدود می شود که گیرنده های GIP یا GLP-1 را بیان می کنند، که باعث عملکرد دقیق تر دارو می شود. این علم نسبتاً پیچیده است - گیرنده هایPPAR درون سلولی هستند، در حالی که گیرنده های GLP-1R و GIPR در سطح غشای سلولی قرار دارند. از آنجایی که این درمان یک مولکول واحد است و نه ترکیبی از چند دارو، لیگاند هورمونی هسته ای (لانیفیبرانور) در سراسر بدن پخش نمی شود، بلکه فقط به سلول هایی می رسد که گیرنده های سطحی GLP-1 وGIP را دارند. پس از اتصال به این گیرنده ها، این ترکیب وارد سلول شده و آگونیست PPAR درون سلول آزاد می شود، جایی که می تواند به هسته برسد و تاثیر خود را اعمال کند.
این تحقیقات اولیه در مدل های موش انجام می شود تا خواص سیگنال دهی ترکیب جدید آزمایش شود. این آگونیست پنج گانه اثرات قدرتمندی در مدل های چاقی ناشی از رژیم غذایی و همچنین مدل های ژنتیکی چاقی و دیابت نشان داده است.
در مطالعات درون موجود زنده (in vivo)، آگونیست پنج گانه GLP-1:GIP:PanPPAR اثربخشی بالاتری نسبت به GLP-1:GIP و همچنین سماگلوتاید(آگونیست گیرنده ی GLP-1) در کاهش وزن بدن، کاهش مصرف غذا و بهبود هایپرگلایسمی در موش های چاق و مقاوم به انسولین نشان داده است. دکتر لیسکیویچ توضیح داد: «این اثرات تقویت شده ناشی از عملکرد همافزای مسیرهای اینکرتین و PPAR در مغز و بافت چربی هستند».
او نتیجه گیری کرد: «آگونیست GLP-1:GIP:PanPPAR به طور قابل توجهی در کاهش وزن و بهبود کنترل قند خون از هر یک از آگونیست های GLP-1:GIP یا پان-PPAR به تنهایی، یا زمانی که داروها به صورت جداگانه اما همزمان مصرف شوند، مؤثرتر عمل می کند. با تکیه بر این یافته ها، این پلی آگونیست پنج گانه ی نوین ارزش درمانی بی سابقه ای برای درمان چاقی و دیابت نوع ۲دارد. لانیفیبرانور بر اساس نتایج مرحله دوم آزمایش های بالینی، نسبتاً ایمن به نظر می رسد».
تیم تحقیقاتی به زودی داده های بیشتری درباره این مولکول منتشر خواهد کرد. تاریخ آغاز آزمایش های انسانی هنوز مشخص نشده است.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20250921/New-quintuple-agonist-shows-promise-for-treating-obesity-and-type-2-diabetes.aspx